Pihak British menggunakan senjata ini secara meluas dalam Perang Dunia I mulai tahun 1915. Setiap senjata memerlukan dua orang anggota untuk mengendalikannya – seorang penembak dan seorang pembantu untuk membawa peluru dan mengisi semula kelopak peluru semasa digunakan. Semua anggota di dalam skuad tempur dilatih untuk menggunakan senjata ini untuk membolehkan senjata ini digunakan sekiranya anggota pengendalinya terkorban atau tercedera.

Mesingan Lewis ini juga dipasang pada kereta kebal British Mark IV. Ia juga digunakan untuk melengkapkan kapal terbang Tentera British sebagai senjata pertahanan bagi pemerhati ataupun senjata untuk guner ataupun sebagai senjata sekunder kepada mesingan Vickers.

Dalam tahun 1917, mesingan Lewis ini mula digunakan oleh Tentera Amerika Syarikat secara meluas menggunakan peluru jenis .30-06 tetapi digantikan mulai September 1918 oleh senjata Browning Automatic Rifle